Nature | 脂类信号重塑线粒体蛋白稳态的新机制,YME1L与发生中的病理学波动

磷酸化彻底改变是延续细胞核降解可塑性的充分必要条件，能够协助EVA适应生长发育中的的各种巨大变化，以及应对脱水或时有发生等生存环境挑战。磷酸化对降解的缓冲与其形态巨大变化都和，其形态巨大变化主要依赖于融汇和分化这两个相反的动态步骤。磷酸化上皮细胞彻底改变对于磷酸化融汇和分化至关重要，而动力胺基酸由此可知GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过缓冲该机制来依靠融汇-分化的不可逆的。近些年来分析找到，定坐落于磷酸化上皮细胞的i-AAA胺基酸肽YME1L能通过缓冲OPA1实现对磷酸化融汇和分化的依靠，其缺少就会引发细胞核降解异常。然而，YME1L在磷酸化胺基酸二阶缓冲中的的效用仍不甚清楚。2019年11月7日，来自柏林黑格尔-普朗克生物自愈该中的心的Thomas Langer教授（柏林分析院院士）追随的团队在Nature杂志发表了从新书Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的文章，揭示了mTORC1-LIPIN1-YME1L中的轴是降解-磷酸化不可逆的这一互作步骤中的磷酸化胺基酸不稳定的的翻译后缓冲因素。谷氨酰胺可以作为TCA循环的另一种碳源来延续柠檬酸素质，这对在无锚定必要条件下生长的细胞核尤为重要。通过构建三维细胞核任意圆形模型，译者找到YME1L对于细胞核谷氨酰胺利用以及细胞核任意球（spheroids）形成效用关键。相比于单层细胞核，细胞核任意球中的YME1L丝氨酸素质清高着减缓，而在YME1L突变或敲除细胞核中的这些丝氨酸的表达出来素质就会时有发生上调。由于细胞核任意球中的一氧化碳含量比较低，译者断定脱水诱导因子HIF1α可能会负面影响了YME1L的表达出来素质，实验清高然HIF1α的确能有利于YME1L丝氨酸素质的减缓。此外，YME1L胺基酸素质在细胞核任意球或低氧培养的细胞核中的减缓，而由于YME1L在表达出来YME1L突变体的细胞核中的素质不稳定的，这种减缓态势可能会说明了了YME1L的自催化甲醛。为探明YME1L自催化甲醛的原因，译者顺利完成了定量胺基酸质组系统性，找到当野生型MEF细胞核转回至脱水状态时，其磷酸化总胺基酸含量比清高着减缓，而YME1L敲除细胞核无清高著巨大变化。在脱水状态下，包括胺基酸质七度肽核苷酸、磷酸化脂质转回胺基酸、OPA1等与磷酸化降解有关的29种YME1L丝氨酸素质就会时有发生YME1L发挥作用减缓。因此，YME1L抗体的胺基酸裂解能延续常氧必要条件下的磷酸化胺基酸不稳定的，并能在脱水必要条件下彻底改变磷酸化胺基酸组。此外，译者找到YME1L缺少细胞核的细胞核任意球生长障碍并不是这些细胞核固有的磷酸化破碎所引发的。之前分析找到脱水和谷氨酰胺缺乏就会减缓mTORC1接收器，译者在此找到YME1L抗体的胺基酸裂解就会引发mTORC1上游靶点核酸胺基酸S6的去磷酸化，正常人细胞核mTORC1减缓剂处理后YME1L丝氨酸素质下调，而YME1L敲除细胞核则不就会出现该巨大变化。磷酸化胺基酸裂解深受mTORC1的清高着缓冲，即mTORC1的应答能减缓YME1L对胺基酸的甲醛，而mTORC1的减缓则有利于YME1L抗体的胺基酸裂解。译者进一步分析找到，mTORC1减缓状态下YME1L抗体的胺基酸裂解通过甲醛胺基酸七度肽和脂质转回胺基酸，能在很大总体上允许磷酸化的生物合成，并在降解上再一连接原有的磷酸化，以便为回补反应延续TCA循环的素质。再一，译者分析了mTORC1是如何负面影响YME1L抗体的胺基酸裂解的。mTORC1能通过有利于脂类引发来延续细胞培养的生物合成，而mTORC1减缓就会引发正常人细胞核和YME1L敲除细胞核磷酸化膜上胶体酰降解物（PE）抗体减缓。同由此可知，脱水状态或谷氨酰胺缺乏同由此可知就会引起PE减缓。因此，磷酸化PE素质的减缓可能会应答了YME1L抗体的胺基酸裂解。为了直接检测PE素质是如何负面影响YME1L抗体的胺基酸裂解的，译者在脂质体中的对这一步骤顺利完成了表征，找到mTORC1接收器能在磷酸化中的缓冲PE素质，并决定了YME1L抗体的胺基酸甲醛。通过esiRNA减缓5种能缓冲脂类降解的mTORC1靶胺基酸并检测YME1L丝氨酸的积累，译者找到只有敲低胶体酸（PA）糖类LIPIN1才能在mTORC1减缓后的细胞核中的破坏YME1L发挥作用的胺基酸甲醛，清高然mTORC1负面影响下的LIPIN1能缓冲磷酸化中的PE的积累。而胶体酰胆碱（PC）合成的限速肽CCTα坐落于LIPIN1上游通过YME1L缓冲胺基酸裂解。因此，mTORC1能通过胶体接收器适配缓冲磷酸化PE，即mTORC1素质减缓就会减缓LIPIN1，下调PA和CCTα-发挥作用PC的形成，就此允许PS输送到磷酸化并阻碍PISD抗体的PE合成。就此，译者分析了YME1L发挥作用胺基酸裂解在时有发生中的的效用，找到YME1L抗体的磷酸化胺基酸二阶彻底改变就会有利于胰腺导管腺癌(PDAC)细胞核的生长，也清高然了YME1L与时有发生中的的病理学巨大变化都和。简而言之，本文找到脱水或营养缺乏引发的mTORC1减缓就会使LIPIN1去磷酸化并引发PA、PC和PS素质的适配减缓，允许了PS向磷酸化上皮细胞的转回及PE的积累，就此应答了YME1L抗体的胺基酸裂解，彻底改变了原有的磷酸化胺基酸质组。此外，YME1L抗体的磷酸化胺基酸组彻底改变就会有利于PDAC等的时有发生，这也使YME1L上半年成为治疗的从新靶点。早期出处：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.